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            健康養生資訊
            高齡試管備孕與激素代謝調節

            荷爾蒙(Hormone) 就是通常所說的激素。 激素是生物體產生的,對機體代謝和生理機能發揮高效調節作用的化學信使分子。

            激素是由內分泌腺或具有內分泌機能的細胞產生的。內分泌細胞是一些特殊分化的,對內外環境條件變化敏感的感應細胞 ,當他們感應到內外環境變化的刺激時,就合成并釋放某種激素。激素作為化學信使,經導管進入循環系統,將條件信息帶到特定的效應細胞,引起某種效應。直接接受激素調節的效應細胞,稱為該激素的靶細胞。因為激素是通過體液傳送到靶細胞發揮作用的,所以將激素調節稱為體液調節。體液調節在神經系統的統一控制下,全面系統協調地調節著物質及能量代謝,從而協調生物的各項生理機能。神經既可控制內分泌系統的分泌,又可以直接分泌激素,而某些激素也可以作用于神經系統, 如甲狀腺素可促進大腦發育。


            圖片


            01

            激素的分類

            激素按化學結構大體分為四類:

            第一類:類固醇,如腎上腺皮質激素、性激素。

            第二類:氨基酸衍生物,有甲狀腺素、腎上腺髓質激素、松果體激素等。

            第三類:激素的結構為肽與蛋白質,如下丘腦激素、垂體激素、胃腸激素、降鈣素等。

            第四類:脂肪酸衍生物,如前列腺素。


            02

            激素的特點


            1、高度專一性

            包括組織專一性和效應專一性,前者指激素作用于特定的靶細胞、靶組織、靶器官。后者指激素有選擇地調節某一代謝過程的特定環節。例如,胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質激素 都有升高血糖的作用,但胰高血糖素主要作用于肝細胞,通過促進肝糖原分解和加強糖異生作用,直接向血液輸送葡萄糖;腎上腺素主要作用于骨骼肌細胞,促進肌糖原分解,間接補充血糖;糖皮質激素則主要通過刺激骨骼肌細胞,使蛋白質和氨基酸分解,以及促進肝細胞糖異生作用來補充血糖。


            激素的作用是從激素與受體結合開始的。靶細胞介導激素調節效應的專一性激素結合蛋白,稱為激素受體。受體一般是糖蛋白,有些分布在靶細胞質膜表面,稱為細胞表面受體;有些分布在細胞內部,稱為細胞內受體,如甲狀腺素受體。


            2、極高的效率

            激素與受體有很高的親和力,因而激素可在極低濃度水平與受體結合,引起調節效應。


            激素在血液中的濃度很低,一般蛋白質激素的濃度為 10 10 -10 12 mol/L,其他激素在 10 6 - 10 9 mol/L。而且激素是通過調節酶量與酶活發揮作用的,可以放大調節信號。激素效應的強度與激素和受體的復合物數量有關,所以保持適當的激素水平和受體數量是維持機體正常功能的必要條件。例如,胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏,都可引起糖尿病。


            3、多層次調控

            內分泌的調控是多層次的,下丘腦是內分泌系統的最高中樞,它通過分泌神經激素,即各種釋放因子(RF)或釋放抑制因子(RIF)來支配垂體的激素分泌,垂體又通過釋放促激素控制甲狀腺、腎上腺皮質、性腺、胰島等激素分泌。相關層次間是施控與受控的關系,但受控者也可以通過反饋機制反作用于施控者。如下丘腦分泌促甲狀腺素釋放因子(TRF),刺激垂體前葉分泌促甲狀腺素 (TSH) ,使甲狀腺分泌甲狀腺素。當血液中甲狀腺素濃度升高到一定水平時,甲狀腺素也可反饋抑制TRF 和 TSH 的分泌。


            激素的作用不是孤立的,內分泌系統不僅有上下級之間控制與反饋的關系,在同一層次間往往是多種激素相互關聯地發揮調節作用。激素之間的相互作用,有協同,也有拮抗。例如,在血糖調節中,胰高血糖素等使血糖升高,而胰島素則使血糖下降。他們之間相互作用,使血糖穩定在正常水平。對某一生理過程實施正反調控的兩類激素,保持著某種平衡,一旦被打破,將導致致內分泌疾病。激素的合成與分泌是由神經系統統一調控的。


            4、信使性


            激素只是充當“信使” (Messenger)啟動靶細胞固有的、內在的一系列生物效應, 而不作為某種反應成分直接參與細胞物質與能量代謝的環節。因為早就發現,激素與酶不一樣,只對完整細胞起作用。


            激素作為“第一信使”與靶細胞受體結合后,在通過細胞內的“第二信使”激發與細胞固有反應相聯系的一種或多種信號轉到途徑,調節原有的生理生化過程,加強或減弱細胞的生物效應和生理功能。


            在發揮作用過程中,激素對其所作用的細胞,既不提供額外能量,也不添加新功能,而只是在體內細胞之間傳遞生物信息。

            傳遞方式主要有:

            (1)遠距分泌,激素釋放后直接進入毛細血管,經血液循環運送到遠距離的靶器官;

            (2)旁分泌,激素釋放后進入細胞外液,通過擴散到達鄰近的靶細胞;

            (3)神經分泌,神經細胞合成的激素沿軸漿流動運送到所連接的組織,或從神經末梢釋放入毛細血管, 由血液運送至靶細胞;

            (4)自分泌,激素被分泌入細胞外液后,又作用于分泌細胞自身。


            03

            認識激素代謝

            激素的合成、貯存、釋放、運輸以及在體內的代謝過程,有許多類似的地方,但這部分內容大多 數屬于生物化學范疇,本章僅就和生理學密切有關的方面簡述如下:


            合成和貯存

            不同結構的激素,其合成途徑也不同,肽類激素一般是在分泌細胞內核糖體上通過翻譯過程合成的 ,與蛋白質合成過程基本相似,合成后儲存在細胞內高爾基體的小顆粒內,在適宜的條件下釋放出來。胺類激素與類固醇類激素是在分泌細胞內主要通過一系列特有的酶促反應而合成的,前一類底物是氨基酸,后一類是膽固醇。如果內分泌細胞本身的功能下降或缺少某種特有的酶,都會減少激素合成,稱為某種內分泌腺功能低下;內分泌細胞功能過分活躍,激素合成增加,分泌也增加,稱為某內分泌腺功能亢進。兩者都屬于非生理狀態。各種內分泌腺或細胞貯存激素的量可有不同,除甲狀腺貯存激素量較大外,其他內分泌腺的激素貯存量都較少,合成后即釋放入血液,所以在適宜的刺激下,一般依靠加速合成以供需要。


            激素的分泌及其調節

            激素的分泌有一定的規律,既受機體內部的調節,又受外界環境信息的影響。激素分泌量的多少,對機體的功能有著重要的影響。


            作用機制

            激素在血中的濃度極低,這樣微小的數量能夠產生非常重要的生理作用,其先決條件是激素能被靶細胞的相關受體識別與結合,再產生一系列過程。含氮類激素與類固醇的作用機制不同,現簡述如下:


            含氮類激素

            它作為第一信使,與靶細胞膜上相應的專一受體結合,這一結合隨即激活細胞膜上的腺苷酸環化酶系統, 在 Mg 2+ 存在的條件下, ATP 轉變為 cAMP。cAMP 為第二信使, 信息由第一信使傳遞給第二信使。cAMP 使胞內無活性的蛋白激酶轉為有活性,從而激活磷酸化酶,引起靶細胞固有的、 內在的反應:如腺細胞分泌、肌肉細胞收縮與舒張、神經細胞出現電位變化、細胞通透性改變、細胞分裂與分化以及各種酶反應等。自 cAMP 第二信使學說提出后,人們發現有的多肽激素并不使 cAMP 增加,而是 cAMP 合成降低。新近的研究表明,在細胞膜還有另一種叫做 GTP 結合蛋白,簡稱 G 蛋白,而 G 蛋白又可分為若干種。G 蛋白有α、β、γ三個亞單位,當激素與受體接觸時,活化的受體便與 G 蛋白的α亞單位結合而與β、γ分離,對腺苷酸環化酶起激活或抑制作用,起激活作用的叫興奮性 G 蛋白(Gs) ;起抑制作用的叫抑制性 G 蛋白(Gi) 。G 蛋白與腺苷酸環化酶作用后, G 蛋白中的 GTP 酶使 GTP 水解為 GDP 而失去活性,G 蛋白的β、γ亞單位從新與α亞單位結合, 進入另一次循環。腺苷酸環化酶被 Gs 激活時 cAMP 增加;當它被 Gi 抑制時,cAMP 減少。要指出的是 cAMP 與生物效應的關系不經常一致,故關于 cAMP 是否是唯一的第二信使尚有不同的看法,有待進一步研究。近年來關于細胞內磷酸肌醇可能是第二信使的學說受到重視 。這個學說的中心內容 是:在激素的作用下,在磷脂酶 C 的催化下使細胞膜的磷脂酰肌醇→三磷肌醇+甘油二酯。二者通過各自的機制使細胞內 Ca 2+ 濃度升高,增加的 Ca 2+ 與鈣調蛋白結合,激發細胞生物反應的作用。


            類固醇激素

            這類激素是分子量較小的脂溶性物質,可以透過細胞膜進入細胞內,在細胞內與胞漿受體結合,形成激素胞漿受體復合物, 復合物通過變構就能透過核膜, 再與核內受體相互結合, 轉變為激素- 核受體復合物 ,促進或抑制特異的 RNA 合成,再誘導或減少新蛋白質的合成。激素還有其他作用方式。此外,還有一些激素對靶細胞無明顯的效應,但可能使其它激素的效應大為增強,這種作用被稱為“允許作用” 。

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            04

            雌激素 Estrogen


            雌激素是由卵巢和腎上腺制造,為一種女性荷爾蒙,其制造與分泌是由下視丘/腦下垂體共同協調控制。


            在男性體內,雌激素則是由睪丸、腎上腺制造的睪固酮(Testosterone)代謝轉化而來。體內的雌激素可分為:雌酮(Estrone, E1)、雌二醇(Estradiol, E2)、雌三醇(Estriol, E3),其中雌二醇是卵巢所制造的主要雌激素,并與下視丘、腦下垂體共同合作,一起控制性成熟與性行為的過程。


            在女性體內,雌激素作用于刺激卵巢濾泡的發育與排卵。它的職責包括使身體成熟化,這就包含了女性乳房與臀部豐潤,生殖器的發育等。對停經期癥狀的幫助,荷爾蒙替代療法(HRT)能夠使女性免于受夜間盜汗、疲勞、熱潮紅 、失眠、陰道干澀、抑郁和性欲減退等之苦。除此之外,經過荷爾蒙替代療法的女性,能改善皮膚光澤與彈性、肌肉的強度,并使骨質疏松與心血管疾病的發生率降低。雌酮 E1 、雌二醇 E2 、雌三醇 E3雌激素為女性體內的主要性荷爾蒙,包括雌二醇(E2)、雌酮(E1)和雌三醇(E3)。卵巢主要合成雌二醇(E2)和雌酮(E1)兩種雌激素,但周邊循環中尚有雌三醇(E3)。E2 是女性體內生物活性最強的雌激素。


            正常育齡婦女體內雌激素主要為 E2,隨著月經周期呈周期性改變。在濾泡期初期水平最低,于排卵期達最高峰。停經后婦女 E2 水平開始下降。E1 在育齡婦女周邊循環中水平較低,停經后婦女 E1 水平持續上升。停經后 E1/E2 值顯著升高,雌酮(E1)為停經后婦女體內主要的雌激素,經由脂肪細胞轉化而來。


            E3 是 E2 和 E1 的代謝產物,活性最弱,但是懷孕婦女體內 E3 含量是未懷孕婦女的數百倍乃至上千倍。


            懷孕晚期測定母體血中或尿中 E3 值,可作為胎兒胎盤功能的評估。雌激素缺乏婦女可能會呈現以下癥狀: 熱潮紅/發冷、夜間盜汗、乳房下垂、月經頻繁/月經過少、無月經/閉經、痙攣性痛經、陰道干澀萎縮、性交疼痛、陰道/子宮脫垂、壓力性尿失禁、體重增加 、水腫/腫脹(腹部,胸部)、持續性疲勞、性沖動/性欲降低、骨質流失、不孕與心血管疾病。


            雌激素過量的男性可能會呈現以下癥狀: 肥胖、乳腺發育、陽痿、前列腺增生、心肌梗塞。男性體脂肪過多,芳香轉化酶會變得更加活躍,會將雄烯二酮和睪固酮轉換成為雌激素,造成雌激素與睪固酮的不平衡(陰盛陽虛)。


            05

            雌激素代謝指標


            2-羥雌酮

            2-OHE1尿液中雌激素的代謝物(約 80%來自雌酮,而 20%來自雌二醇及雌三醇)可以表現出雌激素的代謝是否朝向較有益于身體的方向進行。正常 2-OHE1 濃度顯示一種平衡的代謝,并降低發生乳癌、子宮頸細胞變性及骨質減少的危險性的幾率。尿液中 2-OHE1 濃度會隨著飲食改變或其他影響雌激素代謝因子,如:高纖飲食 、運動、適當攝取十字花科蔬菜、大豆制品、ω-3 脂肪酸及限制飽和脂肪酸攝取等而改變。對于服用避孕藥 、荷爾蒙補充療法、飲食或運動控制的女性,需要追蹤監督其荷爾蒙狀態時,2-OHE1 濃度的改變將更顯為重要。


            4-羥雌酮 4-OHE1

            4-OHE1 是致癌性雌激素代謝產物, 與雌激素受體相對親和力大于 E1 和 E2。4-羥化作用(Hydroxylation)活性可在乳房組織、卵巢、腎上腺、子宮和其他地方發現。會進一步代謝成醌/半醌代謝產物,此過程會產生自由基造成脂質、蛋白質和 DNA 氧化損傷。


            16α-羥雌酮 16α-OHE1

            正?;蜉^低的 16α-OHE1 含量一般視為臨床上較有利的發現,因為高濃度的 16α-OHE1 可能和狼 瘡、乳癌及肥胖等狀況有關。運動及攝取十字花科蔬菜、大豆制品、魚油都有助于提高 2-OHE1 的濃度,同時也可以使 16α-OHE1 維持在正?;蜉^低的濃度。


            2-甲氧基雌酮 2-MeOE1 和 4-甲氧基雌酮 4-MeOE1

            2-OHE1、4-OHE1 在肝臟雌激素排毒過程中經兒茶酚甲基轉移酶(COMT)作用轉換成 2-MeOE1 和 4-MeOE1 。兒茶酚甲基轉移酶的甲基化作用可消減雌激素活性,并阻斷經由氧化作用所產生醌/半醌代謝物的自由基傷害。因此,COMT 基因多型性與 COMT 低活性有關。因此,羥基雌激素與甲氧基雌激素代謝產物間的平衡在維持體內恒定狀態中扮演重要的角色。


            06

            雌激素代謝比值


            2-羥雌酮/16α-羥雌酮 比值 2-OHE1/16α-OHE1

            根據報告此比值對于監控雌激素代謝具有重要意義,若比值若高于 2.0,一般認為反映了正常的雌激素代謝。若比值較低可能會增加罹患與雌激素有關疾病的風險,如:乳癌、狼瘡和前列腺癌等的危險。有許多的營養素可以改變此比值,主要的作用是在改變 2-OHE1 的濃度,這些營養素包括:吲哚甲醇(Indole-3-Carbinol,I3C)和/或二吲哚甲烷(Diindolylmethane,DIM)如十字花科蔬菜(花椰菜、包心菜 、甘藍菜等)、亞麻子、大豆 。


            2-甲氧基雌酮/2-羥雌酮 比值 2-MeOE1/2-OHE1

            2-MeOE1/2-OHE1 比值提供了一個衡量雌激素甲基化(Methylation)功能水平的指標。2-OHE1 代謝物通常被認為是可預防乳腺癌(也可能是前列腺癌);但是,只有在 2-OHE1 被甲基化轉成 2-MeOE1 型 式時才具有保護作用。2-MeOE1/2-OHE1 比值若偏低,顯示甲基化反應不足,原因為:兒茶酚甲基轉移 酶(COMT)先天基因缺陷 、COMT 甲基化反應所需的營養素不足、壓力太大時產生過多的兒茶酚胺 (Catecholamines)消減了雌激素甲基化。建議攝取足夠的蛋白質,并確保足夠的維生素 B 群、葉酸、甜 菜堿(Betaine)、甲硫胺酸、鎂等營養素的攝取加強肝臟解毒作用能力。


            4-甲氧基雌酮/4-羥雌酮 比值 4-MeOE1/4-OHE1

            4-MeOE1/4-OHE1 比值同樣提供了一個衡量雌激素甲基化(Methylation)功能水平的指標。如果甲基 化反應所需的兒茶酚甲基轉移酶(COMT)活性不足(先天基因缺陷或營養素不足),則由 4-OHE1 轉化到 4-MeOE1 的效率會減低,導致 4-OHE1 升高。4-OHE1 會造成 DNA 損傷從而增加誘發乳腺癌和前列腺 癌的風險。4-MeOE1/4-OHE1比值若偏低,顯示甲基化反應不足,原因為: 兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT) 先天基因缺陷、COMT 甲基化反應所需的營養素不足、壓力太大時產生過多的兒茶酚胺(Catecholamines) 消減了雌激素甲基化。建議攝取足夠的蛋白質,并確保足夠的維生素 B 群、葉酸、甜菜堿(Betaine)、 甲硫胺酸、鎂等營養素的攝取加強肝臟解毒作用能力。



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