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            健康養生資訊
            如何評估卵巢儲備功能?正確解讀激素六項及各類生育力檢測報告

                 卵巢儲備功能, 又稱卵巢儲備(ovarian reserve, OR), 是指卵巢產生卵子數量和質量的潛能, 間接反映卵巢的功能。


                體外受精與胚胎移植(IVF-ET) 治療過程中, 控制性超排卵(COH) 并獲得多個成熟的卵子是治療成功的關鍵, 而 COH 的效果又取決于卵巢的反應性。卵巢的反應性主要由卵母細胞的數量和質量, 即卵巢儲備功能來決定。


                卵巢儲備減低(DOR) 在人群中的發生率約為10%。卵巢儲備功能減退受多種因素影響, 主要為以下幾點:


            • 年齡

            • 卵巢手術

            • 盆腔放療或化療

            • 吸煙

            • 感染

            • 卵巢血供下降

            • 基因

            • 免疫系統異常



                正確評估卵巢的儲備有利于確立個體化的 COH 方案。目前在臨床上應用的評估卵巢儲備的主要指標為:

            臨床上應用的

            評估卵巢儲備的主要指標

            • 年齡

            • 基礎卵泡刺激素(FSH)

            • FSH/LH(黃體生成素)

            • 基礎抑制素 B(INHB)

            • 基礎抗苗勒管激素(AMH)

            • 基礎雌二醇(E2)

            • 氯米芬激發試驗(CCCT)

            • FSH 卵巢儲備試驗(EFORT)

            • 促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)

            • 激發試驗(GAST)

            • 基礎竇卵泡數

            • 卵巢體積

            • 卵巢間質動脈血流


            年齡

               生育期婦女的生物年齡是預測卵巢儲備功能的一個獨立指標, 也是臨床上應用最廣泛、 最方便、 最簡單的指標。尤其是35歲以上的高齡婦女其生育能力下降更加明顯, 其原因在于卵巢儲備功能的降低, 卵巢儲備降低可能發生卵巢低反應。研究發現, 年齡與卵巢反應性密切相關, 35歲以后, 卵泡的數量急劇下降, 具體表現為:


            • 卵子細胞核異常(包括紡錘體異常和非整倍體異常)

            • 顆粒細胞的增殖率也下降但凋亡率同時升高

            • 黃素化顆粒細胞激素水平也急劇下降

            • 38歲以后卵泡的閉鎖明顯加速

            • 40歲以上被公認為是卵巢低反應的高危因素。



                高齡婦女在進行 IVF 治療時卵巢反應性降低, 使用 Gn 劑量增加, 獲卵數減少, 卵子質量下降, 胚胎著床率降低、臨床妊娠率減少, 流產率增加, 分娩率下降。即使獲取的卵母細胞數量沒有降低,但是妊娠率仍然低下, 卵母細胞的數量并不能完全彌補卵母細胞的質量下降。


                但是單純用年齡因素評價卵巢儲備能力具有很大的局限性。因為有的婦女從近30歲時即已開始不能生育, 而有的婦女到50余歲時仍能妊娠, 所以需要結合其它指標進行更確切的評價。


            基礎 FSH


            月經周期第2~3天(D2~3) 的 FSH 值稱為基礎 FSH 值(basal FSH, bFSH) ?;A FSH 水平升高提示卵巢儲備功能下降。具體的判讀方式為:


            • FSH 水平<10IU/L 為正常, 可能為卵巢正常反應

            • FSH>10~15IU/L, 預示卵巢低反應;

            • FSH>20IU/L, 為卵巢早衰隱匿期, 預示著1年后可能閉經。


                單用基礎 FSH 不能準確地預測卵巢低反應, 除非用較高的閾值(20~25IU/L)?;A FSH 水平升高對年輕健康和月經規律婦女的預測價值相當有限。小于35歲的年輕婦女基礎 FSH升高預示卵巢儲備下降、 卵巢反應性降低, 而非卵子的質量問題, 但是周期妊娠率和累計妊娠率降低, 可能伴流產率增加?;A FSH 隨年齡的增長而升高。


               基礎FSH 水平和誘發排卵及體外受精的成功率有密切關系。 當 FSH>8. 78IU/L 時獲卵數最低, 而受精率和優質胚胎率最高。當卵巢儲備下降及對促性腺激素反應減退,同時 INHB 下降時, 垂體激素代償性的分泌量增加使 FSH 值上升。有數據表明,在一些婦女中即使是輕微的 FSH 值升高也預示著5年內絕經即將來臨。

            當 FSH 升高時妊娠率(IVF)明顯下降,有數據顯示為:


            • FSH<15IU/L 時, 其妊娠成功率約24%

            • FSH 15~24. 9IU/L 時, 妊娠率約13%

            • FSH>25IU/L 時, 妊娠率僅為5%


            基礎 FSH/LH


            月經周期第2~3天的 FSH/LH 比值可以作為評估卵巢儲備的指標, FSH/LH 是反映卵巢年齡的標志, 是卵巢年齡開始老化的預警指標, 但也有部分患者是亞臨床型功能性性腺功能減退。 FSH/LH 是卵巢對 Gn 反應性的標志,具體表現為:


            • 若 FSH/LH 比值升高>2~3. 6, 即使基礎 FSH 水平正常, 但 LH 相對降低也預示卵巢儲備降低, 促排卵時卵巢低反應。

            • 基礎 FSH/LH 比值較基礎 FSH、 基礎 E2更能敏感的反映卵巢儲備功能。

            • 若基礎 FSH、 LH 和 E2值正常, 基礎 FSH/LH 比值升高, 提示可能為卵巢功能減退。

            • LH 水平降低可能影響卵巢對 Gn 的反應性, 在超排卵中需要增加 Gn 劑量,或可能需要添加 LH


            基礎雌二醇


            月經周期第2~3天的 E2值稱為基礎 E2值。E2是由兩種卵巢細胞(顆粒細胞和卵泡膜細胞) 產生的, 因此把 E2作為反映卵巢儲備功能的標志。 基礎 E2水平升高提示卵巢儲備功能下降。


            • 基礎 E2水平升高可能是基礎 FSH 升高前卵巢儲備功能降低的表現, 其升高早于基礎 FSH 水平的升高。

            • 若基礎 FSH 正常、 E2升高者,是界于卵巢功能正常和衰竭之間的中間階段, 即卵巢衰竭隱匿期。這是因為卵巢功能降低時, FSH 逐漸升高, 在一定程度上 FSH 刺激卵巢基質和顆粒細胞產生多的 E2, E2負反饋作用于垂體又使 FSH 分泌降低, 出現了 FSH 正常而 E2升高,隨著年齡及卵巢功能衰竭, 就會出現高 FSH、 LH, 低 E2狀態。

            • 無論年齡與 FSH 水平如何, 當 D3 E2>80pg/ml, 在促排卵的過程中, 會因卵巢反應低或無反應而使周期取消率上升, 臨床妊娠率下降。


            E2水平反映卵泡活性, 在月經周期的早期處于較低水平(<50pg/ml), 以后穩步上升至排卵前達到最高峰。 在月經早期出現高水平的 E2值提示了卵泡發育的不恰當或不同步, 上一周期存留的卵泡可能會干擾下一個周期卵細胞的發育和產生對 Gn 的低反應力。這些低反應的不同步的卵泡會產生大量的 E2而通過負反饋抑制垂體 FSH, 造成即使卵泡質量差而 FSH 值仍較低的假象。


            基礎抑制素B


            盡管基礎 FSH、 E2水平正常, 也可發生卵巢低反應,這時我們要參考抑制素B。

            月經周期第2~3天的抑制素B(inhibin, INHB) 值稱為基礎 INHB值?;A INHB<45pg/ml 提示卵巢儲備功能下降,INHB 水平在FSH、 E2上升之前, 已開始下降, 因此認為, INHB 是預測卵巢儲備功能的敏感性指標。

            由于 INHB 主要由卵泡期正在發育的卵泡簇分泌,因而 INHB 較 FSH 更能直接反映卵巢的儲備。


            • INHB 是由生長的竇前和竇狀卵泡的顆粒細胞產生。抑制素-A 主要在黃體期分泌(由優勢卵泡及黃體分泌), INHB 則主要在卵泡期分泌(由中小竇狀卵泡分泌), 并可選擇性地抑制 FSH 的分泌。

            • INHB 的主要生理作用是對垂體 FSH 的合成和分泌具有負反饋調節作用, 并在卵巢局部調節卵泡膜細胞對 Gn 反應。在 COH 周期 INHB 受 Gn 的調控, 故測定 INHB 可對卵巢反應性做出及時評價, 優于血清其他項目檢查。INHB 在月經周期中上下波動, 在早中卵泡期有一個分泌高峰, 并且在35歲以上婦女中 INHB 值明顯升高。

            • INHB 由小的竇狀卵泡產生, 基礎卵巢內小竇狀卵泡數量與基礎 INHB 值是正相關基礎 FSH、 體重指數與 INHB 呈負相關, 因此, INHB 水平代表竇卵泡的數目, 其預測卵巢反應的敏感性優于基礎 FSH 水平。INHB 水平下降說明竇卵泡數目減少, 提示卵巢儲備功能降低, 生育能力下降。


            基礎抗繆勒氏管激素


            月經周期第2~3天的抗繆勒氏管激素(anti-Mullerian hormone, AMH)值稱為基礎 AMH 值。AMH是由卵巢竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞分泌。 


            AMH 是卵泡生長發育的調節因子,AMH 參與生理性卵泡形成過程中的兩次重要募集: 始基卵泡募集和優勢卵泡募集。


            AMH 通過旁分泌抑制卵泡從始基卵泡池進入生長卵泡池, 從而調控始基卵泡的募集。AMH 在始基卵泡向生長卵泡的轉換期和早竇卵泡期通過 AMH 受體直接或間接影響卵泡的發育過程, 可抑制卵泡的生長, 防止卵泡過快過早消耗, 保存卵巢的儲備功能。過高的 AMH 對卵泡的生長和發育有抑制作用, 缺乏 AMH 的卵泡對 FSH 更敏感。


            AMH 水平在 PCOS 患者呈2~3倍增加, 而其2~5mm 卵泡的數目也增加2~3倍。


            隨著卵泡逐漸增大, AMH 生成逐漸減少至消失, >9mm 的卵泡幾乎AMH 表達。AMH 隨年齡增加而下降, 至絕經前和絕經期檢測不出, 是預測卵巢儲備的標志物。


            竇卵泡數目(AFC) 代表卵巢中卵泡的數量, 年齡代表其中卵子的質量, AMH對于數量和質量都有體現, 反映了卵泡池中在外源性 FSH 刺激下可生長卵泡的規模。


            在卵巢儲備下降的一系列事件中, AMH 的改變相對而言是最早的。對于有正常排卵性月經的女性而言, AMH 比 FSH、 AFC 和 INHB 更能準確反映卵巢生殖功能的下降和預測即將到來的絕經過渡期。


            基礎 AMH<1. 26μ g/L 用于預測卵巢儲備能力降低的敏感性可達97%, 高度提示卵巢儲備降低, 但需用 AFC 進一步證實。


            接受 IVF/ICSI 治療的患者血清及卵泡液中 AMH 水平越高則受精率越高。因此, AMH 可能成為預測受精率的指標。


            AMH預測妊娠結局的作用明顯優于 FSH。預測卵巢低反應時 AMH 與 AFC 的作用無顯著差別。預測 OHSS 優于年齡和 BMI。發生 OHSS 患者的基礎 AMH 較正常人高6倍,提示 AMH 可能提前預測 OHSS。


            AMH 水平不受垂體 Gn 的影響, 在整個月 經周期中數值變化不大, 保持較恒定的水平, 故 AMH 是唯一既能在卵泡期又能在黃體期進行測定的卵巢儲備標志物。


            氯米芬激發試驗


            氯米芬激發試驗(clomiphene citrate challenge test, CCCT) 方法為月經第3天測基礎 FSH 值, 月經第5~9天每天口服氯米酚(CC) 100mg, D10再測 FSH值。結果判斷:

            卵巢儲備功能差的患者第3天 FSH 可能在正常范圍, 但第10天 FSH>10IU/L或服藥前后 FSH 值之和>26IU/L, E2輕度上升, 此為 CCCT 異常, 預示卵巢儲備下降和卵巢低反應。

            卵巢儲備功能好的婦女, FSH 水平會輕度上升或維持原水平, E2成倍上升。


            該方法的機制可能是 CC 的抗雌激素作用可減弱雌激素對下丘腦的反饋抑制, 促使垂體 FSH 分泌增加, FSH 水平上升。但在卵巢儲備和卵巢反應性良好的患者, 其生長發育中的卵泡所產生的 E2和 INHB 足以對抗 CC 激發的 FSH 水平過度上升

            年齡≥35或<35歲、 既往有卵巢或/和輸卵管手術史、 多次促排卵史(尤其是超促排卵史) ,基礎 FSH 增高的不孕婦女, CCCT 可作為常規了解卵巢儲備功能的一項檢測方法。>40歲的人群中, CCCT 診斷價值不大, 說明除卵巢本身以外, 還有一些隨著年齡增長而改變的其他生殖系統方面的問題。對 CCCT 異常的不孕癥患者, 應根據不孕的病因積極處理, 適當進行 ART 治療。


            GAST(GnRH-a 激發試驗)


            GnRH-a對垂體的刺激作用是天然 GnRH的50~300倍, 在用藥初期由于 GnRH-a與垂體的 GnRH 受體結合后, 可迅速而短暫地刺激垂體促性腺細胞釋放大量的 Gn,即 GnRH-a 的初始“激發效應” (flare-up)。利用 GnRH-a 的 flare-up 作用檢測卵巢儲備功能, 因此命名 GAST。


            方法:在月 經周期第2或3天皮下注射 GnRH-a 制劑0. 75~1mg, 在注射 GnRH-a前和注射后24小時分別測定血清 FSH、 E2水平。


            • 注射 GnRH-a24小時后 E2較注射前增加1倍, 考慮為卵巢儲備功能正常。

            • 注射 GnRH-a 后24小時 E2升高≤1801pmol/ml 或增幅<1倍, FSH>10IU/L 或給藥前后 FSH 水平之和>26IU/L為 GAST 異常, 預示卵巢儲備下降和卵巢低反應。


            該方法的特點在于它是定量的, E2峰值水平的高低和成熟卵泡數量、 可利用的胚胎的數量成正比, 而其余評價卵巢儲備功能的方法均是定性的(正?;虍惓#?。但 GAST 對卵巢儲備的預測并不優于 AFC、 基礎 FSH 及 INHB。


            研究發現有較大幅度且迅速的 E2升高者預示著有良好的治療結果。GAST 的E2變化一般有4種模式:


            • A、 E2迅速地上升, 然后 D4下降。

            • B、 E2延遲上升, D6下降。

            • C、 E2迅速而持續地上升。

            • D、 E2對 GnRH-a 無反應。


            臨床上以 A 型最多見。臨床的妊娠率在這4組中截然不同, 它們分別為46%、38%、 16%和6%。


            • A、 C 型反應提示卵巢高反應, 要警惕 OHSS 的發生;

            • B 型反應正常;

            • D 型提示卵巢低反應。


            E2的最大值反映了卵泡的數量和成熟度, GnRH-a 激發試驗較之基礎 FSH 或年齡更能較好的反映出可利用的成熟卵子數量和可用來種植胚胎的數量。對擬行IVF 的患者可以施行 GAST, 根據早卵泡期 E2的反應性, 選擇控制性超排卵方案。


            GAST 檢查耗時、 價格昂貴, 僅局限于接受生育輔助治療的患者做卵巢儲備功能檢測, 尚不能用于預測普通不孕人群的生育潛能。


            卵巢體積


            生育力和卵巢體積大小有關,超聲檢查不僅可了解卵巢體積, 亦可觀察卵泡數量和大小, 能在不孕治療前或治療期間較直觀地了解性腺的狀態和活性。


            基礎狀態(月 經第2~3天) 的卵巢體積是指在促排卵開始前的卵巢體積。卵巢體積的計算方法是經陰道三維超聲測量卵巢3個平面的最大直徑 D1、 D2、 D3,體積 V=D1×D2×D3×π /6。


            基礎狀態下卵巢體積小與卵巢儲備的原始卵泡減少、 卵泡生長的數目少有關, 但并不與卵子的質量相關。


            • 卵巢體積<3cm3(立法厘米)提示在 IVF 周期中卵泡發育數、 獲卵數較少,周期取消率增加。


            卵巢體積比基礎 FSH、 E2水平對卵巢儲備的預測價值更有意義。 盡管基礎FSH、 E2水平正常, 如果有卵巢體積的減少, 則卵巢儲備力已下降, 卵巢體積<3cm3(立方厘米)與卵巢體積>3cm3(立方厘米)者相比, 其獲卵個數及促排卵失敗率有明顯差異。


            基礎竇卵泡數目


            Faddy 曲線:人類生育力和卵巢中的卵泡數有關,


            • 卵泡數最佳:18~31歲期間,

            • 卵泡數下降:31~37歲

            • 卵泡數急劇下降:37~45歲

            • 至51歲時卵泡數幾乎等于零。


            在25~45歲有大量卵泡喪失, 25歲時每年卵泡減少率為4%~8%, 而37歲時就可上升至12%。

            基礎竇卵泡數目(basal antral follicle count, bAFC) 系早卵泡期陰道超聲下檢測到的直徑2~9mm 的竇卵泡數目(AFC 預測卵巢儲備降低的標準尚存爭議)


            • AFC≤5個, 為卵巢儲備功能不良, 卵巢反應低下的發生率升高, 周期取消率顯著上升, 妊娠率下降。

            • AFC6~10個時預示卵巢反應正常;

            • AFC>15個時, 預示卵巢高反應, OHSS 的發生率較高。


            基礎 AFC 可作為一個獨立性預測因子, 與其他預測卵巢儲備功能的指標相比, AFC 是預測卵巢低反應性的最好指標。早卵泡期 AFC 與獲卵率、 HCG 日 E2水平呈正相關, 而與患者年齡、 基礎 FSH 水平、 FSH/LH 值、 Gn 用量呈負相關。 AFC對卵巢低反應的預測優于 FSH。對于基礎 FSH 正常的患者, AFC 是一項良好的預測卵巢反應性及 IVF 結局的指標, 在進行 COH 前早卵泡期通過超聲檢測竇卵泡數能幫助預測卵巢儲備功能。


            僅用 AFC 對預測是否妊娠的效力很差, 因為 AFC 決定卵子的數量, 而是否妊娠則取決于卵子的數量和質量。


            卵巢動脈血流


            卵巢動脈血流可作為反映卵巢儲備功能的指標。在 IVF-ET 周期, 監測卵巢血流, 可在用藥前預測卵巢反應性及卵泡成熟度, 選擇高質量胚胎進行移植, 從而提高 ART 的妊娠率, 也可預測卵巢對促排卵的反應情況。采用彩色多普勒監測基礎狀態下卵巢間質動脈血流指標, 血流速度峰值(PSV)、 阻力指數(RI)、 搏動指數(PI) 以及收縮期/舒張期流速比值(S/D) 等。具體判讀為:


            • RI、 PI、 PSV、 S/D 低, 說明血管阻力低, 卵巢和子宮血流灌注好, 卵巢儲備較好。

            • S/D、 RI、 PI 高, 反映卵巢和子宮血流阻力高, 灌注差, 存在供血障礙, 卵泡缺血缺氧, 可使卵泡的發育、 激素分泌受到影響, 導致 IVF 周期不僅獲卵數減少, 進而使卵母細胞、 胚胎質量和著床率、 妊娠率下降。


            目前, 卵巢動脈血流與卵巢反應性的研究不多, 尚不能用于臨床上卵巢儲備測定。




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